Бычкова Наталья Юрьевна, к.м.н., доцент кафедры эстетической медицины ФГАОУВО РУДН, член профильной комиссии по дерматовенерологии и косметологии МЗ РФ, главный внештатный специалист МЗ УР по косметологии, президент Ассоциации «Секция эстетической медицины», Москва
Максимова Алена Станиславовна, ассистент кафедры кожных и венерических болезней ФГБОУВО ПИМУ МЗ РФ, Нижний Новгород
Акне – хроническое воспалительное заболевание, проявляющееся открытыми или закрытыми комедонами и воспалительными поражениями кожи в виде папул, пустул, узлов [1]. Распространенность дерматоза среди подростков составляет от 50 до 95%, при этом более трети больных страдают средне-тяжелыми и тяжелыми клиническими формами акне [2]. Около 85% пациентов отмечают дебют заболевания в возрасте между 12 и 25 годами. Однако в настоящее время возрастает количество больных как с дебютом заболевания до 12 лет (рис. 1), так и с поздними акне, впервые возникшими или персистирующими в возрасте 30–40 лет [3].
Заболеванию, особенно в случае его длительного течения и неэффективности предлагаемых «методов терапии» (назначения препаратов с недоказанной эффективностью; применение косметических средств вместо дерматологического лечения; использование методик, сопровождающихся альтерацией кожи и усиливающих воспаление; необоснованные длительные обследования), сопутствуют выраженные психоэмоциональные расстройства, депрессия, развитие дисморфофобии и социальной дезадаптации, разочарование и неверие пациента в возможность излечения (рис. 2).
Высокая распространенность и значительное влияние на качество жизни повышают актуальность проблемы акне для ученых по всему миру. Регулярно уточняются данные о механизмах развития этого дерматоза.
Звенья патогенеза акне
На сегодняшний день выделяют четыре основных звена патогенеза акне:
1) увеличение продукции кожного сала;
2) избыточный фолликулярный гиперкератоз;
3) размножение Cutibacterium acnes (P. acnes);
4) воспаление.
И если ранее ведущую роль отводили именно C. Acnes и гиперкератинизации, то в последнее время ученые считают, что воспаление при акне первично и предшествует фолликулярному гиперкератозу, а C. Acnes принимают активное участие в формировании микрокомедонов [4].
Генетическая предрасположенность
Важным аспектом оказалась генетическая предрасположенность к дерматозу, о которой впервые заговорил Hecht в 1960 г. Данные семейных исследований подтвердили семейную кластеризацию. Большое исследование близнецов показало, что в 81% случаев заболевание было связано с аддитивными генетическими факторами, тогда как остальные 19% – с факторами окружающей среды [5]. Семейный анамнез акне обусловливает более раннее возникновение заболевания, увеличение числа ретенционных поражений и терапевтические трудности, высокий риск рецидива после перорального лечения изотретиноином.
Таким образом, степень тяжести, распространенность, клиническая картина и ответ на терапию зависят от генетики и факторов окружающей среды [6].
В последние годы акне относят к болезням цивилизации [7], связывая это с изменением характера питания, так называемой «западной диетой», которая характеризуется высоким содержанием сахара, других продуктов с высоким гликемическим индексом, а также молока, молочных продуктов, трансжиров и аминокислот с разветвленными боковыми цепями (BCAA: лейцин, изолейцин, валин). Употребление этих продуктов приводит к увеличению инсулина и инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1), что активирует сигнальный путь mTORC1 (mammalian target of rapamycin 1) и инициирует анаболические процессы, такие как рост и пролиферация клеток, а также синтез липидов в сальных железах. Инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-1) также стимулирует синтез андрогенов и активность 5α-редуктазы. Увеличивается транскрипционная активность андрогеновых рецепторов (через подавление транскрипционного
фактора FoxO1). Некоторые полиморфизмы IGF-1 ассоциированы с увеличением его продукции [8], что в конечном итоге провоцирует акне. Кроме того, появляются данные об успешном применении метформина в терапии дерматоза [9, 10].
Подавление FoxO1 ведет к снижению экспрессии трансформирующего фактора роста-β2 (TGFβ2), который регулирует липогенез и дифференцировку себоцитов, а также иммунные ответы против C. Acnes [11]. Активность сигнального пути TGFβ регулируется транскрипционным фактором OVOL1 и белком фоллистатином (FST), таким образом, вариации в этих генах могут влиять на синтез липидов себоцитов [12]. Navarini с соавт. также показали, что уровни транскрипции TGFB2 и OVOL1 были значительно снижены в свежих воспалительных папулах угревой сыпи по сравнению с нормальной кожей [13].
MUC1-ген, экспрессируемый в сальных железах, кодирует гликопротеин, который может быть вовлечен в защитный механизм в виде ингибирования адгезии бактерий на коже, включая C. Acnes. Вариации MUC1 могут влиять на антибактериальные свойства гликопротеина, тем самым влияя на развитие угревой сыпи [14].
Липазы C. Acnes расщепляют липиды, способствуя увеличению количества мононенасыщенных жирных кислот. Свободная олеиновая кислота увеличивает поступление кальция в эпидермальные кератиноциты, способствует их пролиферации и нарушению кератинизации и барьерной функции кожи, что ведет к увеличению интерлейкина-1α. [8, 15, 16]. Свободная пальмитиновая кислота также активирует toll-подобные рецепторы 2 (TLR2), что, в свою очередь, ведет к продукции
провоспалительного интерлейкина-1β (IL-1β). Возникшее избыточное количество мононенасыщенных жирных кислот служит не только причиной гиперпродукции кожного сала, но и отвечает за его качественное изменение, увеличение колонизации C. Acnes, комедоногенез и воспаление [8]. В то же время рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование показало, что употребление омега-3 и γ-линолевой кислоты приводит к улучшению течения акне [8, 11, 18, 19].
Непосредственно C. Acnes активирует путь воспаления через криопирин (NLRP3), что в конечном итоге приводит к повышению уровня IL-1β. Обнаружены полиморфизмы NLRP3, достоверно ассоциированные с акне [14]. Кутибактерии также активируют TLR2 и TLR4, ядерный фактор транскрипции NFkB, что увеличивает продукцию матриксных металлопротеиназ (MMP), фактора некроза опухоли α (TNFα), интерлейкина-1α (IL-1α), которые, в свою очередь, путем активации хемокинов (интерлейкин-8, интерлейкин-10 и нижестоящие компоненты) инициируют воспалительный каскад [17]. Активность IL-1α также может модулироваться чувствительностью соответствующего рецептора (IL1RN). Установлено, что ретиноиды снижают экспрессию и функцию TLR [27].
На сегодня изучены гены IL-1α (интерлейкина-1α), IL-1β (интерлейкина-1β), IL4 (интерлейкина-4), IL6 (интерлейкин-6), IL8 (интерлейкин-8), IL10 (интерлейкин-10), IL17A (интерлейкин-17А), IL17F (интерлейкина-17Ф), а также гены рецепторов IL1RN (рецепторного антагониста интерлейкина-1) и IL4R (интерлейкин-4 рецептор), IL17RB (интерлейкина-17 рецептора Б) и IL23R (интерлейкин-23-рецепторов). Обнаружена достоверная ассоциация акне с полиморфизмами гена IL1α [14].
Ген фактора некроза опухоли α (ФНОα /TNFα) стал наиболее часто исследуемым, и ряд однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) оказались также достоверно ассоциированы с акне [14, 17, 28]. Кроме того, в настоящее время одобрены и успешно применяются моноклональные антитела к ФНОα в лечении Hidradenitis Suppurativa – одной из инверсных форм акне [17, 20].
TNFα взаимодействует со своими рецепторами, такими как TNFR2, активируя внутриклеточные сигнальные каскады. Эти каскады могут активировать MAPK, митоген-активируемую протеинкиназу 11 (MAPK11), которая повышает экспрессию провоспалительных медиаторов, а также активирует матричные металлопротеиназы, в частности MMP-2, чтобы вызвать ремоделирование ткани. Активность MMP регулируется тканевым ингибитором матриксных металлопротеиназ (TIMP);
изменение баланса активности MMP и TIMPП может способствовать развитию симптомокомплекса постакне [13, 19, 21]. Аналогично сообщается, что IL-6 который стимулируется IL17A, IL17F и ангиотензин-превращающим ферментом ACE) играет роль в модуляции защитных механизмов.
Провоспалительные факторы TNFα и IL-6 играют роль в модуляции транскрипции и трансляции резистина (RETN). Исследования демонстрируют двунаправленную связь между резистином и TNFα и IL-6: TNFα и IL-6 не только модулируют экспрессию резистина, но и их активность, в свою очередь, модулируется уровнями резистина. Вариации в любом из этих генов могут влиять на их экспрессию, функцию или активность, что может предрасполагать людей к акне или тяжелым акне [14].
Эпидермальный фактор роста и его рецептор (EGF/EGFR) играют важную роль в регуляции воспаления, ингибируя провоспалительные цитокины, включая IL-1α, IL-8 и TNFα [23].
Гликопротеин клеточной адгезии L-селектин экспрессируется в определенных классах иммунных клеток и играет роль в инвазии иммунных клеток в воспаленную ткань. Данные свидетельствуют о том, что полиморфизм гена SELL, кодирующего L-селектин, может способствовать воспалительным процессам, связанным с более тяжелыми акне.
Полиморфизм сигнального белка семафорина 4В (SEMA4B), который участвует в иммунных реакциях и подавляет секрецию IL-4 и IL-6 в базофилах, также ассоциирован с более тяжелым течением акне.
Одним из клеточных сигнальных путей в клетках сальной железы (себоцитах) является путь внутриклеточного рецептора витамина Д (VDR). Сообщалось, что себоциты экспрессируют VDR, и исследования показали, что активация VDR влияет на рост и деление себоцитов, выработку липидов и уровни интерлейкинов, таких как IL-6 и IL-8. Таким образом, варианты в VDR, IL6 и IL8 могут влиять на функцию сальных желез и способствовать развитию или обострению акне [8, 14]. Имеются данные о более низком уровне витамина Д в крови у пациентов с акне по сравнению со здоровыми, а также о том, что добавка витамина Д улучшает течение кожного процесса [25].
Немаловажное значение в патогенезе акне имеют андрогены, которые усиливают синтез и секрецию кожного сала, играя важную роль в липогенезе, гиперкератозе [6, 12, 14, 21]. Однако абсолютная гиперандрогения встречается значительно реже относительной, при которой ситуацию определяет не количество гормонов, а повышенная чувствительность рецепторов клеток сальных желез к производным тестостерона [7].
Наиболее часто изучаемыми семействами генов, влияющих на уровни половых горомонов, являются гены семейства цитохрома Р450 (CYP): CYP17 (17-альфа-гидроксилаза), CYP19A1 (ароматаза) и CYP1A1 (арил-гидрокарбоновая гидроксилаза).
Полиморфизмы в CYP17A1 и CYP19A1 связаны как с акне, так и со степенью тяжести течения этого заболевания. Врожденная гиперплазия коры надпочечников, связанная с недостатком гидроксилазы-21 (CYP21A2), также ассоциирована с гиперандрогенией и акне [14].
5α-редуктаза (5αR) кодируется генами SRD5A. Этот фермент катализирует конверсию тестостерона в дигидротестостерон (DHT), обладающий самым выраженным андрогенным действием. 5α-редуктаза-1 в основном экспрессируется кожей, обнаруживается в сальных железах, эпидермисе, эккринных и апокриновых потовых железах, дермальных сосочках, матриксе и оболочке волосяных фолликулов. Активность фермента значительно выше в сальных железах кожи лица и волосистой части головы [14, 24]. Полиморфизмы SRD5A ассоциированы в основном с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), для которого характерны нарушение соотношения дигидротестостерона/тестостерона, клиника акне, гирсутизм и андрогенетическая алопеция.
Другие часто изучаемые гены, влияющие на функцию и активность сальной железы, включают рецептор андрогена (AR), активированный пролифератором пероксисом гамма-рецептор (PPARG). Некоторые полиморфизмы AR достоверно увеличивают чувствительность рецептора, что влияет на возникновение акне.
Рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами (PPAR), представляют собой ядерные рецепторы, регулирующие транскрипцию, и вовлечены в регуляцию липогенеза и дифференцировку кератиноцитов и себоцитов. Агонисты PPAR приводят к увеличению продукции себума. Установлена мутация PPARG, ассоциированная с возникновением акне.
Кроме того, в сообщениях предполагается, что некоторые гены, вовлеченные в патогенез акне, могут быть также вовлечены в развитие сальных желез. Одним из этих генов является WNT10A. Активность WNT10A может влиять на выработку кожного сала в сальной железе, а также регулировать дифференцировку предшественников с образованием себоцитов [14]. Таким образом, изменения в передаче сигналов WNT могут влиять на нормальное развитие и функционирование сальной железы и, в свою очередь, на риск угревой сыпи или тяжелых угрей. Передача сигналов WNT регулируется LGR6, а высокая экспрессия LGR6 может ингибировать дифференцировку сальных клеток. Также сообщается, что SPECC1L
является компонентом сигнального пути WNT и может быть вовлечен в развитие акне.
Другим геном, участвующим в развитии сальных желез, является LAMC2, который облегчает миграцию клеток-предшественников сальных желез к месту железы. Вариации в этих генах могут влиять на развитие сальных желез, способствуя развитию и обострению акне.
Также на сегодняшний день описаны гены и однонуклеотидные полиморфизмы (SNP), значительно связанные с тяжелыми акне, однако механизм, с помощью которого вариации этих полиморфизмов влияют на тяжелый риск акне, неясен.
Наличие различных полиморфизмов в генотипе пациента с акне обусловливает преобладание тех или иных механизмов в патогенезе заболевания, будь то гормональный фактор (повышенная активность синтеза половых стероидов, чувствительность рецептора AR, склонность к повышенному уровню IGF-1 и т.д.), склонность к иммуновоспалительным процессам (высокие уровни TNFα, IL-1α и т.д.) или другие вышеперечисленные аспекты.
Клиническая ценность генетических исследований
Понимание генетических механизмов в развитии акне позволяет дифференцированно подходить к вопросам терапии. Наличие полиморфизмов в генах стероидогенеза свидетельствует о целесообразности междисциплинарного ведения пациента совместно с гинекологом и эндокринологом, а в случае выявления патологии – назначения соответствующей терапии, так как у этих пациентов выше вероятность рецидива заболевания даже после проведения полного курса лечения системным изотретиноином. Риск рецидива обусловлен синдромом поликистозных (мультифолликулярных) яичников, аденомой гипофиза, опухолью надпочечников или врожденной гиперплазией коры надпочечников, заболеваниями
щитовидной железы, нарушением толерантности к глюкозе и др. [26].
Наличие полиморфизмов в инсулиноподобном факторе роста-1 будет свидетельствовать о важности диеты у данного пациента и о необходимости дообследования с целью исключения инсулинорезистентности и возможного применения метформина в комбинированных протоколах лечения акне. Изменение экспрессии внутриклеточного рецептора витамина Д (VDR) влияет на дифференцировку и функционирование себоцитов, а пероральная самплиментация позволяет улучшить течение кожного процесса. Преобладание полиморфизмов иммуновоспалительных цитокинов в генотипе пациента позволит предположить эффективность ряда световых аппаратных методик альтернативной терапии (широкополосный свет или фотобиомодуляция).
И в заключение
Таким образом, учет генетических факторов предрасположенности и биологических путей, участвующих в патогенезе акне, поможет врачам получить представление о разработке эффективных персонифицированных подходов к лечению.
ЛИТЕРАТУРА
[1] Самцов А.В., Аравийская Е.Р. Акне и розацеа. – М., 2021.
[2] Бычкова Н.Ю. Акне: комплексный подход к вопросам терапии // Метаморфозы. – 2021. – № 34. – С. 20–25.
[3] Кубанов А.А., Прошутинская Д.В., Сысоева Т.А. Акне: учеб.-метод. пособие. – М.: ГБОУ ДПО РМАПО, 2015.
[4] Акне вульгарные: клинические рекомендации. – М.: РОДВК, 2020.
[5] Bataille V., Snieder H., MacGregor A.J., et al. The influence of genetics and environmental factors in the pathogenesis of acne: a twin study of acne in women. J Invest Dermatol. 2002; 119: 1317–22.
[6] Zouboulis C.C. et al. (eds.). Pathogenesis and Treatment of Acne and Rosacea. Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014.
[7] Акне – болезнь цивилизации / Е.Н. Андреева, Е.В. Шереметьева, О.Р. Григорян, Ю.С. Абсатарова // Проблемы репродукции. – 2020. – № 26(1). – С. 6–12.
[8] Melnik B.C. Acne vulgaris: the metabolic syndrome of the pilo-sebaceous follicle, Clinics in Dermatology (2017).
[9] Dessinioti C., Dreno B. Acne treatments: future trajectories. Clinical and Experimental Dermatology (2020), ced.14239.
[10] Robinson S., Kwan Z., Tang M.M. Metformin as an adjunct therapy for the treatment of moderate to severe acne vulgaris: a randomized open-labeled study. Dermatol Ther 2019; 32: e12953.
[11] Melnik B.C. Linking diet to acne metabolomics, inflammation, and comedogenesis: an update. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2015; 8: 371–388.
[12] Lichtenberger R., Simpson M.A., Smith C., Barker J., Navarini A.A. Genetic architecture of acne vulgaris. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2017; 31(12): 1978–90.
[13] Navarini A.A., Simpson M.A., Weale M., Knight J., Carlavan I., Reiniche P., et al. Genome-wide association study identifies three novel susceptibility loci for severe Acne vulgaris. Nat Communun. 2014; 5(1): 4020.
[14] Heng A.H.S., Say Y.H., Sio Y.Y. et al. Gene variants associated with acne vulgaris presentation and severity: a systematic review and metaanalysis, BMC Med Genomics 14, 103 (2021).
[15] Katsuta Y., Iida T., Inomata S., Denda M. Unsaturated fatty acids induce calcium influx into keratinocytes and cause abnormal differentiation of epidermis. J Invest Dermatol 2005; 124: 1008–1013.
[16] Katsuta Y., Iida T., Hasegawa K., et al. Function of oleic acid on epidermal barrier and calcium influx into keratinocytes is associated with N-methyl D-aspartatetype glutamate receptors. Br J Dermatol 2009; 160: 69–74.
[17] Ichiro Kurokawa. Alison M. Layton. Rei Ogawa, Updated Treatment for Acne: Targeted Therapy Based on Pathogenesis, Dermatol Ther (Heidelb) (2021) 11: 1129–1139.
[18] Baldwin H., Tan J., Effects of Diet on Acne and Its Response to Treatment, Am J Clin Dermatol. 2021; 22(1): 55–65.
[19] Balić A., Vlašić D., Žužul K., Marinović B., Bukvić Mokos Z. Omega-3 Versus Omega-6 Polyunsaturated Fatty Acids in the Prevention and Treatment of Inflammatory Skin Diseases. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 741.
[20] Перспективы в терапии акне: аналитический обзор / А.Н. Львов, М.С. Корнят, А.В. Игошина, А.Р. Назаренко // Клиническая дерматология и венерология. – 2019. – № 18(2). – С. 115–128.
[21] Arora M.K., Yadav A., Saini V. Role of hormones in acne vulgaris. Clinical Biochemistry. – 2011. – № 44. – С. 1035–1040.
[22] Роль матриксных металлопротеиназ в воспалении при акне: патогенез, диагностика, лечение, прогноз / А.Р. Назаренко, Н.Н. Потекаев, А.Н. Львов, Н.Л. Клячко, А.Г. Мажуга // Медицинский алфавит. – 2021. – № 9. – С. 24–28.
[23] Kim J.M., Choo J.E., Lee H.J., Kim K.N., Chang S.E. Epidermal growth factor attenuated the expression of inflammatory cytokines in human epidermal keratinocyte exposed to Propionibacterium acnes. Ann Dermatol. 2018; 30(1): 54.
[24] Thiboutot D., Harris G., Iles V., et al. Activity of the type 1 5α-reductase exhibits regional differences in isolated sebaceous glands and whole skin. J Invest Dermatol. 1995; 105: 209–214.
[25] Wang M., Zhou Y., Yan Y. Vitamin D status and efficacy of vitamin D supplementation in acne patients: A systematic review and meta-analysis. J Cosmet Dermatol. 2021; 00:1–6
[26] Олисова О.Ю., Ма Ц. Эффективность vs неэффективность системных ретиноидов при акне // Эффективная фармакотерапия. – 2020. – Т. 16, № 9. – С. 18–22. DOI 10.33978/2307-3586-2020-16-9-18-22.
[27] Dispenza M.C., Wolpert E.B., Gilliand K.L., Dai J.P., Cong Z., Nelson A.M. & Thiboutot D.M. Systemic isotretinoin therapy normalizes exaggerated TLR-2-mediated innate immune responses in acne patients. The Journal of investigative dermatology, 132(9), 2198–2205, 2012.
[28] Younis S., Shamim S., Nisar K., et al. Association of TNF-a polymorphism (-857, -863 and -1031), TNF-a serum level and lipid profile with acne vulgaris. Saudi J Bill Sci. 2021; 28 (11): 6615–6620.