Ботулинотерапия и ятрогенный ботулизм: взгляд инфекциониста на проблему

Малов В.А., Малеев В.В., Покровский В.И. Ботулинотерапия и ятрогенный ботулизм: взгляд инфекциониста на проблему. Инфекционные болезни. 2019; 17(4): 55–61. DOI: 10.20953/1729-9225-2019-4-55-61

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова (Сеченовский университет), Москва, Российская Федерация;
Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва, Российская Федерация

Ботулизм является хотя и редким, но тяжелым инфекционным заболеванием, принципиальное отличие которого от многих других заболеваний бактериальной природы состоит в том, что вся клиническая картина обусловлена системным действием ботулинического токсина (БТ) [1–3], т.е. развитием специфической ботулинической интоксикации. Именно данный факт обосновывает необходимость использования у больных ботулизмом в максимально ранние сроки заболевания специфических противоботулинических сывороток.

В зависимости от механизма инфицирования в литературе описывается несколько видов ботулизма (табл. 1). Независимо от механизма инфицирования при всех формах ботулизма развивается фактически одинаковый ведущий клинический синдромокомплекс, характеризующийся симметричным параличом черепно-мозговых нервов с после дующим развитием нисходящего симметричного вялого паралича мышц, который может прогрессировать вплоть до дыхательной недостаточности и смерти.

Clostridium botulinum продуцируют 7 иммунологически различных токсинов, которые обозначаются буквами от A до G. Установлено, что некоторые родственные виды клостридий (например, C. baratii и C. butyricum) также способны продуцировать БТ. Независимо от серотипа вырабатываемых БТ все они обладают сходной фармакологической активностью и вызывают идентичный, хорошо узнаваемый основной неврологический синдромокомплекс. Основной фармакологический эффект БТ оказывают на холинергическую систему, в частности на пресинаптические структуры мотонейронов, блокируя передачу сигнала на уровне нервно-мышечных соединений, что в конечном итоге вызывает нервно-мышечную блокаду, проявляющуюся развитием вялых параличей. Токсины также способны оказывать влияние на адренергическую систему, но данный эффект не имеет столь значимых клинических последствий [4, 13].

Расшифровка в конце ХХ столетия механизма действия БТ создала предпосылки к его использованию в терапевтических и косметических целях [5, 14]. В настоящее время зарегистрированы и используются в клинической практике несколько препаратов БТ (табл. 2). При этом препараты, полученные на основе БТ типа А, не являются идентичными и взаимозаменяемыми [15]. Они обладают уникальными индивидуальными свойствами и отличаются между собой по составу, активности, профилям безопасности и эффективности, хотя нередко дублируют основные показания к применению. В последние годы на фармацевтическом рынке нашей страны появился отечественный, более доступный препарат БТ [16].

Первоначально БТ был апробирован и использовался в терапевтических целях для лечения косоглазия, гемифациального спазма, блефароспазма и некоторых других неврологических состояний [14, 15]. И лишь позднее, когда было отмечено, что инъекции БТ параллельно способствуют «разглаживанию» морщин, «омолаживают» лицо и устраняют «хмурый взгляд», основной сферой его использования стала косметология и эстетическая медицина [17].

Поскольку препараты БТ в косметологии и неврологии зарекомендовали себя в качестве «эффективного и безопасного » средства, масштабы их использования постоянно расширяются. В настоящее время имеется опыт использования БТ в педиатрии, офтальмологии, челюстно-лицевой хирургии, дерматологии, проктологии, урологии, гинекологии, гастроэнтерологии и некоторых других областях клинической медицины [15, 18–22]. Можно только предполагать, что спектр использования БТ в перспективе будет расширяться, что потребует не только пересмотра тактики ведения таких больных, но и проспективных исследований последствий длительного применения БТ, особенно у детей. Уже сейчас отмечается, что при некоторых неврологических заболеваниях использование препаратов БТ является безальтернативным и единственным эффективным методом лечения [19].

Хотя методики использования БТ при различных патологических состояниях описаны, тем не менее расширение спектра использования БТ, разработка новых концепций сопровождаются отчетливой тенденцией увеличения используемых и рекомендуемых доз препарата для достижения максимального клинического эффекта [18]. Особенно наглядно это прослеживается на пациентах с детским церебральным параличом. Более того, имеются данные, что использование препарата в более раннем возрасте (с 2 лет и даже ранее) дает наилучшие результаты [20, 23]. К сожалению, в большинстве работ авторы акцентируют внимание
исключительно на положительных эффектах от использования БТ при различных патологических состояниях, хотя суммарные курсовые дозы в отдельных случаях могут достигать
существенных значений, что грозит развитием системных побочных реакций.

Поскольку препараты БТ представляют собой чистый ботулинический токсин, существует не только теоретическая, но и практическая опасность развития системной ботулинической интоксикации. Согласно большинству публикаций [24, 25], частота системных побочных эффектов БТ остается невысокой, хотя их оценка нередко носит субъективный характер и не дает полной объективной картины. В то же время имеются работы, в которых описываются достаточно тяжелые побочные эффекты, вплоть до развития острой дыхательной недостаточности и даже летальных исходов [11, 12]. Эти публикации нельзя игнорировать, поскольку они указывают на риски тяжелых побочных эффектов, связанных с использованием БТ в качестве фармакологических препаратов. Такие наблюдения, собственно, и послужили основанием для введения термина «ятрогенный ботулизм». К сожалению, в отечественной литературе тема ятрогенного ботулизма, как правило, деликатно умалчивается [18], а если и описывается, то без должного рассмотрения тактики ведения таких пациентов [11]. Кроме того, в литературе стали использовать термин «ботулиноподобный синдром» [11], который не только не отражает сущность и характер возникающих изменений, но и вводит в заблуждение. Не может быть никакого «ботулиноподобного синдрома» на фоне введения препаратов БТ. У пациентов развиваются разной степени выраженности системные проявления ботулинической интоксикации (т.е. ятрогенный ботулизм), которые не всегда зависят от используемых разовых и курсовых доз. Хорошо известно, что порог чувствительности к различным раздражителям индивидуален и весьма вариабелен у разных людей.

С точки зрения классических представлений в клинике инфекционных болезней постановка диагноза «ятрогенный ботулизм» подразумевает только одно – у пациента развилась клиническая картина, характеризующая системную ботулиническую интоксикацию, и совершенно неважно, каким способом токсин поступил в организм. В таких ситуациях весьма трудно бывает предугадать течение заболевания, поэтому такие пациенты требуют строго определенной тактики ведения, включая введение противоботулинической сыворотки.

Поскольку данная проблема остается недостаточно освещенной как в отечественной, так и в зарубежной литературе, она и стала предметом нашего рассмотрения. С формальных позиций воздействие БТ на иные группы мышц, кроме как «целевые», уже следует рассматривать как ботулиническую интоксикацию.

Уникальный клинический материал приводится китайскими исследователями [12], которые в период с 2009 по 2013 г. наблюдали 86 пациенток в возрасте от 17 до 63 лет, получавших БТ типа А в косметических целях, у которых развилась системная ботулиническая интоксикация (ятрогенный ботулизм). Авторы отмечают, что системные проявления ботулинической интоксикации проявились у пациенток, получавших БТ в дозах от 6 до 1000 ЕД, в течение до 36 дней после введения препарата, но наиболее часто в первые 2–6 дней. Большинство наблюдаемых пациенток получали инъекции БТ во временно работающих салонах красоты. Продолжительность инкубации имела отрицательную корреляцию с дозой БТ. Клинические проявления оценивались от легких (при выявлении головокружения, слабости, блефароспазма, нарушении зрения) до тяжелых, когда у пациенток развивалась дыхательная недостаточность, требовавшая применения искусственной вентиляции легких. Абсолютно всем пациенткам в качестве основного метода лечения вводилась противоботулиническая сыворотка в дозах, соответствующих тяжести и продолжительности заболевания. Выписка пациентов из стационара производилась через 1–20 дней после проведенного лечения, когда отмечалось ослабление или купирование клинических признаков ятрогенного ботулизма.

Уникальность данного наблюдения состоит в том, что ботулизм, развившийся после косметических процедур, может быть трудно диагностируемым, поскольку косметические процедуры носят приватный характер и пациенты о них могут умышленно умалчивать, рассматривая как безопасные и не имеющие отношения к данному состоянию.

Другим ярким примером ятрогенного ботулизма является наблюдение, описанное Ибатуллиным Р.А. и Магжановым Р.В. [11]. Женщина 59 лет, страдающая в течение 4 лет идиопатическим тортиколлисом вправо, прошла лечение ботулотоксином типа А («Диспорт») в дозе 700 ЕД. Через неделю в течение следующих 1–2 дней у нее развилась выраженная общая слабость. В описании случая отмечается, что больная «не могла даже сидеть, говорить». Отмечались признаки нарушения речи, глотания и дыхания, в связи с чем бригадой скорой медицинской помощи она была экстренно госпитализирована в палату интенсивной терапии
городского стационара с подозрением на острое нарушение мозгового кровообращения. Среди сопутствующих заболеваний заслуживал внимание инсулинозависимый сахарный диабет II типа с длительностью заболевания 3 года. Объем и характер проводимой терапии в стационаре авторы не описывают, но отмечается, что пациентка была выписана из стационара на 6-е сутки по личной просьбе. Спустя 3 месяца
пациентка повторно получает «Диспорт», но уже в дозе 400 ЕД. Спустя сутки у нее вновь появляются системные проявления действия БТ в виде слабости, по поводу которых она вновь обращается за медицинской помощью, но наблюдается амбулаторно. Спустя год, учитывая нарастающую цервикальную дистонию, пациентке вновь проводят ботулинотерапию, но уже «Ксеомином» в дозе 100 ЕД, что меньше рекомендованной дозы при гиперкинезах.

Данное клиническое наблюдение наглядно демонстрирует не только непонимание специалистами неинфекционного профиля особенностей действия фармакологических препаратов на основе БТ, но и отсутствие единой государственной системы контроля использования данной группы препаратов. Описываемая авторами клиническая картина, развившаяся на фоне ботулинотерапии, представляла собой тяжелую ботулиническую интоксикацию и требовала незамедлительного введения противоботулинической сыворотки.

Диагностика ботулизма представляет определенные трудности и зависит от формы заболевания. При пищевом ботулизме золотым стандартом диагностики остается биологическая проба на белых мышах с использованием типоспецифических антитоксических сывороток, однако ввиду длительности проведения исследования (24–48 ч) лечебные мероприятия начинают незамедлительно, не дожидаясь результатов исследований. В настоящее время появляются новые современные методы диагностики [26], но они пока остаются недоступными для широкой практики. 

Диагноз ятрогенного ботулизма основан исключительно на клинико-эпидемиологических данных, когда сведения о введении БТ является ключевым фактором, на фоне которого развивается характерная неврологическая симптоматика. В этой связи врачи, занимающиеся практикой ботулинотерапии, должны хорошо знать клинические проявления ботулизма, поскольку именно они и будут первыми, кто должен будет заподозрить диагноз – «ятрогенный ботулизм», с последующей консультацией инфекциониста, установлением тяжести ботулинической интоксикации и решением вопроса применения противоботулинической
сыворотки [27].

Хорошо известно, что различные формы ботулизма могут иметь различия не только в дебюте развития заболевания, но и в динамике заболевания. Поскольку опыт наблюдения за пациентами с ятрогенным ботулизмом небогат, необходимо ориентироваться на клиническую картину других форм ботулизма. При всех формах ботулизма выявляется один и тот же неврологический синдромокомплекс, характеризующийся симметричным параличом черепно-мозговых нервов с последующим развитием симметричного нисходящего вялого паралича мышц, который может прогрессировать, вплоть до нарушения дыхания и смерти пациента.

Многие авторы отмечают, что в дебюте заболевания при пищевом ботулизме нередко наблюдаются признаки поражения желудочно-кишечного тракта в виде тошноты, рвоты, жидкого стула, болевых ощущений в области живота, что не типично, например, при раневом ботулизме [4, 5]. Вообще генез гастроинтестинальных проявлений при ботулизме остается неясным. Во всяком случае, его фактически невозможно объяснить действием БТ.

Неврологическая симптоматика обычно начинается с паралича черепно-мозговых нервов, включающего нарушение зрения в виде появления «тумана» или «пелены» перед глазами, диплопии, птоза, мидриаза, вялости зрачковых реакций. К числу ранних проявлений ботулинической интоксикации относятся и такие симптомы, как дизартрия, дисфония, дисфагия [1, 3, 4]. Обязательным признаком ботулинической
интоксикации является общая слабость, слабость в скелетной мускулатуре. Считается, что отсутствие паралича черепно-мозговых нервов или его появление после иных неврологических симптомов делают диагноз ботулизма сомнительным. 

Легкая тяжесть ботулинической интоксикации обычно ограничивается параличом глазодвигательных мышц. При среднетяжелой форме дополнительно отмечаются поражения мышцы глотки и гортани, обусловливающие нарушение глотания. Тяжелая форма устанавливается при наличии дыхательной недостаточности и бульбарных расстройств.

Несмотря на то, что клинические признаки системной ботулинической интоксикации при ятрогенном ботулизме возникают после инъекций БТ, это не исключает необходимости проведения дифференциального диагноза с такими состояниями, как синдром Гийена–Барре, миастения, инсульт, синдром Итона–Ламберта, реже приходится дифференцировать с энцефалитами.

Таким образом, безопасность использования БТ в клинической практике и эстетической медицине в настоящее время остается до конца не установленной. Возникает множество вопросов, ответы на которые пока не известны. В частности, фактически неосвещенным остается вопрос о влиянии длительного получения БТ на появление и динамику мышечных тонических симптомов, имеющих опорное значение в диагностике сочетанных патологических состояний, таких как симптомы раздражения брюшины при перитонитах, менингеальные знаки при менингитах и некоторые другие, совместимость с другими лекарственными сред-
ствами, включая антибактериальные препараты. Все это требует проспективных исследований и наблюдения за пациентами, длительно получающими БТ в терапевтических целях, что подразумевает создание единого регистра и разработки программ ведения таких пациентов.

Потенциальный риск развития ятрогенного ботулизма требует совершенствования медико-организационных и правовых аспектов сертификации врачей, работающих в кабинетах ботулинотерапии. В частности, сертификация таких врачей должна включать и знание особенностей клинического течения ботулизма, его диагностики и тактики ведения больных, а не только методики введения БТ [28, 29].

Поскольку в клинической практике используются БТ только типов А и В, кабинеты ботулинотерапии должны быть оснащены моновалентными противоботулиническими сыворотками (иммуноглобулинами) типа А и В, а персонал обучен методике их введения. Данный круг вопросов не может быть эффективно решен без совместной работы специалистов различного профиля. 

Информация о финансировании

Финансирование данной работы не проводилось.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература

1. Никифоров ВН, Никифоров ВВ. Ботулизм. Л.: Медицина; 1985, 200 с.
2. Шкруба АВ. Ботулизм (клиническая лекция). Клиническая инфектология и паразитология. 2012;(1):54-70.
3. Sobel J. Botulism. Clin Infect Dis. 2005 Oct 15;41(8):1167-73. 
4. Chatham-Stephens K, Fleck-Derderian S, Johnson SD, Sobel J, Rao AK, Meaney-Delman D. Clinical Features of Foodborne and Wound Botulism: A Systematic Review of the Literature, 1932–2015. Clin Infect Dis. 2018;66(S1):S11-16. DOI: 10.1093/cid/cix811
5. Yuan J, Inami G, Mohle-Boetani J, Vugia DJ. Recurrent Wound Botulism Among Injection Drug Users in California. Clin Infect Dis. 2011;52(7):862-6. DOI: 10.1093/cid/cir005
6. Slifka KJ, Harris JA, Nguyen V, Luquez C, Tiwari T, Rao AK. A Case of Localized, Unilateral (Cephalic) Wound Botulism. Clin Infect Dis. 2018;66(S1):S95–98. DOI: 10.1093/cid/cix828
7. Halpin AL, Khouri JM, Payne JR, Nakao JH, Cronquist A, Kalas N, et al. Type F Infant Botulism: Investigation of Recent Clusters and Overview of This Exceedingly Rare Disease. Clin Infect Dis. 2018; 66(S1): S92-94. DOI:10.1093/cid/cix818
8. Sheppard YD, Middleton D, Whitfield Y, Tyndel F, Haider S, Spiegelman J, et al. Intestinal Toxemia Botulism in 3 Adults, Ontario, Canada, 2006–2008. Emerg Infect Dis. 2012;18(1) 1-6. DOI: 10.3201/eid1801.110533
9. Parameswaran L, Rao A, Chastain K, Ackelsburg J, Adams E, Jackson B, et al. A Case of Adult Intestinal Toxemia Botulism During Prolonged Hospitalization in an Allogeneic Hematopoietic Cell Transplant Recipient. Clin Infect Dis.2018;66(S1):S99-102. DOI: 10.1093/cid/cix847
10. Rotz LD, Khan AS, Lillibridge SR, Ostroff SM, Hughes JM. Public Health Assessment of Potential Biological Terrorism Agents. Emerg Infect Dis. 2002;8(2):225-30. DOI: 10.3201/eid0802.010164
11. Ибатуллин РА, Магжанов РВ. Случай ятрогенного ботулизма при ботулинотерапии в клинической практике. Терапевтический архив 2018;90(11):102-104.DOI: 10.26442/terarkh20189011102-104
12. Bai L, Peng X, Liu Y, Sun Y, Wang X, Wang X, et al. Clinical analysis of 86 botulism cases caused by cosmetic injection of botulinum toxin (BoNT). Medicine.2018;97:34(e10659). DOI: 10.1097/MD.0000000000010659
13. Thanongsaksrikul J, Chaicumpa W. Botulinum Neurotoxins and Botulism: A Novel Therapeutic Approach. Toxins (Basel). 2011;3(5):469-88. DOI:10.3390/toxins3050469
14. Малов ВА, Пак СГ. Бактериальные токсины: старые функции, новое применение. Терапевтический архив. 1994; 66(11):85-89.
15. Ласкави Р. Ботулинический токсин типа А. Практическое руководство. Райнер Ласкави, Томас Вогт; пер. с нем. М.: МЕДпресс-информ; 2012, 104 с.
16. Орлова ОР. Блефароспазм: клинические особенности и лечение новым российским ботулиническим нейропротеином Релатокс®. Метаморфозы.2017;(18):76-80.
17. Губанова ЕИ. Анализ эффективности длительного применения ботулинотерапии по эстетическим показаниям: ретроспективное исследование с участием 70 пациентов. Вестник эстетической медицины. 2014;13(1):20-8.
18. Клочкова ОА, Куренков АЛ, Каримова ХМ, Бурсагова БИ, Намазова-Баранова ЛС, Мамедьяров АМ, и др. Многоуровневые инъекции ботулинического токсина типа А (Абоботулотоксина) при лечении спастических
форм детского церебрального паралича: ретроспективное исследование опыта 8 российских центров. Педиатрическая фармакология. 2016;13(3):259-69. DOI: 10.15690/pf.v13i3.1576
19. Куренков АЛ, Клочкова ОА, Бурсагова БИ, Кузенкова ЛМ, Артеменко АР, Фальковский ИВ. Опыт применения препарата ботулинического токсина типа А (Onabotulinumtoxina*) в лечении пациентов с детским церебральным параличом. Медицинский совет. 2017;(S1):113-121. DOI: 10.21518/2079-701X-2017-0-113-121
20. Костенко ЕВ, Петрова ЛВ. Ботулинотерапия (Incobotulinumtoxin А*) в комплексной реабилитации подростков с детским церебральным параличом (клинические случаи). Медицинский совет. 2018;(9):40-5. DOI: 10.21518/2079-701X-2018-9-40-45
21. Никитин АА, Модина ТН, Сипкин АМ, Мисиков ВК, Утиашвили НИ, Ильин МВ, и др. Кистозные образования и свищи околоушных слюнных желез: современный взгляд на лечение и реабилитацию. Клиническая стоматология. 2017;83(3):48-52.
22. Crouch ER. Use of botulinum toxin in strabismus. Curr Opin Ophthalmol. 2006;17:435-40. DOI: 10.1097/01.icu.0000243018.97627.4c
23. Клочкова ОА, Куренков АЛ, Намазова-Баранова ЛС, Мамедьяров АМ, Каримова ХМ, Кузнецова МА. Концепция «ключевых мышц» и раннее начало ботулинотерапии при спастических формах детского церебрального паралича. Вопросы современной педиатрии. 2017;16(1):39-48. DOI: 10.15690/vsp. v16i1.1693
24. Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the Practice Committee of the Child Neurology Society, Delgado MR, Hirtz D, Aisen M, Ashwal S, Fehlings DL, et al. Practice Parameter: Pharmacologic treatment of spasticity in children and adolescents with cerebral palsy (an evidence-based review): Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the Practice Committee of the Child Neurology Society. Neurology. 2010;74(4):336-43. DOI: 10.1212/WNL. 0b013e3181cbcd2f
25. Small R. Botulinum Toxin Injection for Facial Wrinkles. Am Fam Physician. 2014;90(3):168-175.
26. Янов ДС, Кузнецовский АВ, Дубровин МЮ, Миронин АВ, Онучина НВ, Филиппов АВ. Разработка способа обнаружения и идентификации ДНК токсигенных штаммов Clostridium botulinum типов А, В, Е методом ПЦР в реальном времени. Вестник войск РХБ защиты. 2018;2(4):36-43.
27. Fan KL, Wang YL, Chu G, Leung LP. Delayed Antitoxin Treatment of Two Adult Patients with Botulism after Cosmetic Injection of Botulinum Type A Toxin. J Emerg Med. 2016;51(6):677-679. DOI:10.1016/j.jemermed.2016.07.097
28. Сойхер МИ, Орлова ОР, Сойхер МГ, Амхадова МА, Мингазова ЛР, Сойхер ЕМ. Стандарт проведения ботулинотерапии с целью купирования миогенного синдрома в комплексном плане стоматологического лечения. Медицинский алфавит. 2018;2(8):33-7.
29. Ибатуллин РА, Магжанов РВ, Туник ВФ. Организация работы кабинета ботулинотерапии в Республиканской клинической больнице (г. Уфа). Медицинский вестник Башкортостана. 2015;10(6):62-6.